收录解读
这篇论文处理的是 AI drug discovery 里最硬的一类问题：如何把高成本、高噪声的湿实验筛选，扩展为真正可在超大化学空间上运行的深度学习虚拟筛选流程。抗菌药物发现尤其困难，因为活性分子稀缺、化学空间巨大、而且命中率通常极低，导致传统高通量筛选既昂贵又扩展性差。
论文用约两百万分子的高通量筛选数据训练深度学习模型，再把筛选范围扩展到约 14 亿个可合成分子，最终识别出 82 个有效抗菌候选，并把命中率提高到训练期 HTS 的约 90 倍。它的关键价值不是简单替代实验，而是把大规模化学空间搜索、可合成性约束和后续生物验证做成一个完整、可操作的发现流程。
这项工作值得收录，因为它不是窄任务上的模型提分，而是把深度学习虚拟筛选真正推到可落地的药物发现工作流层面。对仓库来说，它落在 AI x biology / drug discovery 的高价值主线上，外溢价值很强：后续无论是抗菌药、抗癌药还是其他靶点发现，都可以参考这种“数据驱动训练 + 超大库扩展筛选 + 实验闭环”的路线。
它还不到更高一级，主要因为影响面目前仍集中在药筛与小分子发现工作流，而不是像 AlphaFold、AlphaGenome 那样重写一个更广泛的生物建模范式。更准确地说，这是一篇非常强的平台型发现论文，属于高位 disruptive，而不是更上层的 paradigm 级条目。
原始摘要与中文对照
中文对照翻译
多重耐药菌的增加凸显了对更多抗生素的迫切需求。在本文中，我们将小分子高通量筛选与基于深度学习的虚拟筛选方法相结合，以发现新的抗菌化合物。我们针对一种敏感的大肠杆菌菌株筛选了约200万个小分子，获得了数千个命中化合物。我们利用这些数据训练了一个深度学习模型GNEprop来预测抗菌活性，并回顾性地验证了其在分布外泛化和活性悬崖预测方面的鲁棒性。对超过14亿个可合成化合物进行虚拟筛选，识别出潜在候选物，其中82个在相同菌株上表现出抗菌活性，这表明命中率比用于训练的高通量筛选实验提高了90倍。许多新发现的化合物与已知抗生素表现出高度不相似性，其效力超出了训练菌株，并具有选择性。生物学表征确定了特定的、经过验证的靶点，这为抗生素发现的进一步探索指明了有前景的途径。
原始摘要
The increase in multidrug-resistant bacteria underscores an urgent need for additional antibiotics. Here, we integrate small-molecule high-throughput screening with a deep-learning-based virtual screening approach to uncover new antibacterial compounds. We screen ~2 million small molecules against a sensitized Escherichia coli strain, yielding thousands of hits. We use these data to train a deep learning model, GNEprop, to predict antibacterial activity, retrospectively validating robustness with respect to out-of-distribution generalization and activity cliff prediction. Virtual screening of over 1.4 billion synthetically accessible compounds identifies potential candidates, of which 82 exhibit antibacterial activity on the same strain, illustrating a 90-fold improved hit rate over the high-throughput screening experiment used for training. Many newly identified compounds exhibit high dissimilarity to known antibiotics, potency beyond the training bacterial strain and selectivity. Biological characterization identifies specific, validated targets, indicating promising avenues for further exploration in antibiotic discovery.